Một loạt loại thuốc, gồm metformin, rapamycin và nhóm các chất chống lão hóa mới, cuối cùng cho thấy triển vọng trong loại trừ các tế bào xác sống gây các bệnh liên quan đến tuổi tác. Dưới đây là những gì bạn cần biết.

TÔI xuất thân từ một gia đình có đầu gối không khoẻ. Bố tôi, 79 tuổi, hai lần thay khớp gối hoàn chỉnh và chị gái tôi thay một lần ở tuổi 54. Đầu gối trái tôi đau khi tôi xuống cầu thang và kêu lạch cạch khi cúi xuống – dấu hiệu kinh điển của viêm xương khớp liên quan đến tuổi tác, gây ra bởi mòn và rách sụn đệm khớp.

Vào thời điểm đến giai đoạn thay khớp gối, tuy nhiên, tôi có thể không cần phẫu thuật. Thay vào đó, tôi hy vọng có thể thường xuyên nuốt vài viên thuốc và cảm thấy cơn đau đầu gối biến mất.

Viêm xương khớp không chỉ gây hao mòn và xé rách mà còn tích tụ một số tế bào hiểm ác tấn công khớp gối từ bên trong. Chúng được gọi là tế bào lão hóa - các tế bào già nua, suy yếu sống hết đời hoặc tổn thương không thể phục hồi. Chúng lẽ ra phải chết nhưng không chết, thay vào đó chúng ẩn nấp trong các mô, gây rắc rối.

Các tế bào lão hóa thường được hệ thống miễn dịch loại bỏ, dù vậy hay sai lệch trong quá trình lão hoá, và chúng tích tụ, nhỏ chất độc vào môi trường xung quanh và khiến tế bào khác trở nên hung hãn. Chúng là nguyên nhân hàng đầu của vô số bệnh liên quan đến tuổi tác, không chỉ đầu gối mà còn tim, gan, cơ và não.

Do đó, không ngạc nhiên khi các nhà nghiên cứu để mắt đến tế bào lão hóa trong nhiều năm như mục tiêu hấp dẫn cho nỗ lực làm chậm, ngăn chặn hoặc thậm chí đảo ngược quá trình lão hóa. Hiện nay, chúng ta có nhiều loại thuốc đang triển khai và một số kết quả thú vị từ các thử nghiệm trên người. Thậm chí có hy vọng rằng, bằng cách loại bỏ tế bào lão hóa, các nguyên nhân gây lão hóa khác cũng sẽ biến mất.

Lão hóa tế bào được phát hiện năm 1961 khi Leonard Hayflick và Paul Moorhead tại Viện Wistar ở Philadelphia, Pennsylvania, nhận thấy rằng tế bào người phân chia không quá 55 lần trong (môi trường) nuôi cấy tế bào.

Cái gọi là giới hạn Hayflick này sau đó được phát hiện liên quan đến hiện tượng rút ngắn các điểm cuối của nhiễm sắc thể, các mỏm DNA ở các đầu nhiễm sắc thể giúp ngăn chúng phân rã. Mỗi lần tế bào sao chép các nhiễm sắc thể của nó và phân chia, các điểm cuối nhiễm sắc thể của nó ngắn lại một chút, như thể đang đếm ngược. Khi chúng bào mòn hoàn toàn, tế bào sẽ chết hoặc đi vào vùng chạng vạng, không phân chia nhưng vẫn sống. Tiến trình định mệnh này được gọi là lão hóa tế bào.

Lão hóa cũng được phát hiện do các tổn thương bên ngoài, chẳng hạn hư hại DNA do bức xạ tia cực tím hoặc hóa chất, chấn thương thể chất và các cuộc tấn công bởi virus hoặc vi khuẩn.

Các tế bào lão hóa và tuổi già

Năm 1979, Edward Schneider, lúc đó làm việc tại Viện Lão hóa Quốc gia Hoa Kỳ ở Baltimore, Maryland, phát hiện các tế bào lão hóa hiện diện trong cơ thể người sống và trở nên phong phú hơn theo tuổi tác. Các nhà nghiên cứu khác liên hệ tế bào lão hóa với các bệnh lý khác nhau liên quan đến tuổi tác, bao gồm Alzheimer, loãng xương, tiểu đường, xơ gan, bệnh thận và tim mạch.

Đột phá quan trọng khác xảy ra vào 2004, khi nhóm do Janakiraman Krishnamurthy dẫn đầu tại Đại học Bắc Carolina ở Chapel Hiil nhận thấy rằng tế bào lão hóa tích lũy chậm hơn ở những con chuột được hạn chế tiêu thụ năng lượng, (có cơ hội) sống lâu hơn. Có vẻ tế bào lão hóa vừa là nguyên nhân gây lão hóa vừa là mục tiêu thú vị cho các phương pháp điều trị chống lão hóa. Điều đó khiến James Kirkland tại Phòng khám Mayo ở Rochester, Minnesota đưa ra giả thuyết rằng tiêu diệt các tế bào lão hóa có thể là con đường dẫn đến hồi xuân.

Già hóa lúc đầu (và chính xác) được cho rằng đã tiến hóa như một cơ chế bảo vệ nội tại chống ung thư: nếu tế bào già hoặc tổn thương không thể tái tạo, chúng sẽ không thể sinh sôi nảy nở không kiểm soát. Nhưng có một bí ẩn là tại sao họ không kích hoạt cái chết tế bào đã được lập trình, còn gọi là hoại diệt tế bào (apoptosis). Câu trả lời hoá ra là – ở những người ít nhất khoảng dưới 50 tuổi – tế bào lão hóa đóng vai trò quan trọng trong sửa chữa mô tổn thương. Chúng bước vào trạng thái giống thây ma này để thực hiện đòn đánh cuối cùng cho đội, kêu gọi phản ứng miễn dịch giết chết chúng và dọn sạch tổn thương rộng hơn trên mô, dọn đường cho tế bào mới thay thế.

Quá trình này bắt đầu khi tế bào lão hóa tiết hỗn hợp phức tạp gồm các phân tử tín hiệu, giúp huy động tế bào miễn dịch gần đấy và thúc đẩy quá trình viêm. Món hầm thành tương bần này được gọi là kiểu hình bài tiết liên quan tuổi già (SASP).

Tại sao các tế bào lão hóa trở nên xấu

Khi chúng ta già, tuy nhiên, quá trình này giảm dần và cuối cùng phản tác dụng. Khi ngày càng nhiều tế bào đạt giới hạn Hayflick hoặc tổn thương và bước vào giai đoạn lão hóa – gồm tế bào miễn dịch thực hiện dọn dẹp – số lượng tế bào lão hóa khổng lồ lấn át khả năng của cơ thể loại bỏ chúng và tích tụ chúng. “Chúng chỉ ngồi đó và gây phiền toái cho chính mình”, Linda Partridge tại Viện Sinh học Lão hóa Max Planck ở Cologne, Đức, nói.

Đó là tin xấu vì hợp chất trong SASP gây độc cho mô khỏe mạnh. (Với) các tế bào bên trong lay lắt tồn tại còn lại, chúng gây tổn thương DNA, rối loạn chức năng ty thể, làm chậm các quá trình tái chế tế bào cũ và các rắc rối khác. (Với) các tế bào bên ngoài, chúng gây tình trạng viêm kéo dài và sản xuất quá nhiều protein dẫn đến hiện tượng làm dày mô ở các cơ quan khác nhau, gọi là xơ hóa.

Các tế bào bị SASP phá hủy thường làm lão hóa chính chúng, khiến lão hóa lan khắp cơ thể theo tuổi tác. Đây là điều Kirkland gọi là lý thuyết ngưỡng về gánh nặng tế bào lão hóa - một khi các tế bào lão hóa vượt một mức nhất định, chúng bắt đầu tự khuếch đại. Tiếp cận của SASP cũng lan khắp nơi qua đường máu. Và tế bào tồn tại càng lâu, chúng càng trở nên độc hại. “Chúng bắt đầu các đột biến sau một hoặc hai tháng và SASP ngày càng gây hại nhiều hơn theo thời gian”, Kirkland cho biết.

Quả thực, SASP độc hại đến mức chỉ cần lượng nhỏ tế bào lão hóa có thể gây rắc rối. Trong nghiên cứu năm 2018, nhóm Kirkland lấy các con chuột non, khỏe mạnh và cấy một triệu tế bào lão hóa vào mỗi con, chất lên chúng gánh nặng tế bào lão hóa (với mật độ) 1 trên 10.000 tế bào. Các con chuột trở nên già và chết yểu, trong cùng các điều kiện liên quan đến tuổi tác khiến các con chuột già chết một cách tự nhiên. Các tế bào cấy ghép không di chuyển xa nơi chúng được tiêm vào khoang bụng, nhưng các tế bào lão hóa xuất hiện ở các chi của chuột, dấu hiệu cho thấy rằng SASP có thể hoạt động ở các khoảng cách xa.

Đây là thử nghiệm lâm sàng lớn đầu tiên trong y học hiện đại để kiểm tra xem lão hóa ở người có thể điều trị bằng thuốc hay không.

Hãy nhớ một trong các đặc điểm chính của tế bào lão hóa là chúng tắt quá trình tự chết theo chương trình (apotopsis). “Chúng kháng cự rất mạnh với cái chết”, Kirkland nói. Vì vậy, trong nỗ lực loại bỏ chúng khỏi cơ thể, ông và nhóm bắt đầu khám phá hợp chất có thể tái kích hoạt quá trình tự hoại diệt (apoptosis), tập trung vào các hợp chất tự nhiên, an toàn và các loại thuốc đã được phê duyệt sử dụng cho người. Vào 2015, họ báo cáo thành công kép với thuốc trị ung thư dasatinib (D) và thảo dược mang tên quercetin (Q). Cả hai đều tiêu diệt tế bào lão hóa trong (môi trường) nuôi cấy tế bào và kết hợp của cả hai mạnh hơn so với chỉ dùng riêng lẻ. Khi các con chuột già được tiêm D+Q, chúng hồi xuân đáng kể. Hai năm sau, các nhà nghiên cứu đạt thành công tương tự khi kết hợp loại thuốc trị ung thư khác, navitoclax, và một loại thảo dược, fisetin. Cùng nhau, các phương pháp điều trị này được gọi là các liệu pháp chống lão hóa, lão hóa học (senolytics) hay, một cách đơn giản, các thuốc chống lão hóa.

Ở động vật, các thuốc chống lão hóa được phát hiện có hiệu quả kéo dài cả trạng thái sức khỏe lẫn tuổi thọ. Chúng cũng làm chậm tiến triển hàng loạt bệnh tật liên quan tuổi tác hoặc đảo ngược tổn thương do chúng gây ra, bao gồm mất trí nhớ, suy nhược và tim mạch, cùng nhiều bệnh khác.

Đảo ngược quá trình lão hóa người

Năm 2016, liệu pháp chống lão hóa tiến vào các thử nghiệm lâm sàng trên người. Các kết quả báo cáo đầu tiên về bệnh phổi hiếm gặp và gây suy nhược gọi là xơ hóa phổi vô căn (IPF). Nguyên nhân vẫn chưa biết, nhưng nó có liên quan đến gánh nặng tế bào lão hóa cao. Các nhà nghiên cứu cho 14 người mắc bệnh này chín liều D+Q trong ba tuần. Năm ngày sau liều cuối cùng, những người tham gia có thể đi bộ xa hơn, nhanh hơn và đứng dậy khỏi ghế dễ dàng hơn, dù các chỉ số chức năng phổi không được cải thiện.

IPF, về kỹ thuật, không phải bệnh liên quan đến tuổi tác, dù nó thường chỉ phát triển sau tuổi 50. Nhưng thử nghiệm là bằng chứng về nguyên lý cho rằng liệu pháp chống lão hóa có thể tỏ ra hiệu quả với các bệnh ở đó các tế bào lão hóa có vấn đề. “Có vẻ đó là khía cạnh thành công,” Partridge nói.

Hiện có khoảng 20 thử nghiệm lâm sàng các chất chống lão hóa đang tiến hành – dù, nghịch lý thay, không thử nghiệm nào thực sự nhắm đến lão hóa theo đúng nghĩa (aging per se). Đây là bài toán dài hơi trong phát triển các loại thuốc chống lão hóa nói chung: không có các ghi chép được công nhận nào về lão hóa được sử dụng để kiểm tra xem chúng có tác dụng hay không. Vì vậy, các thử nghiệm lâm sàng phải tập trung vào các nhóm bệnh liên quan tuổi tác mang tính cá nhân. Các bệnh đang trong quá trình thử nghiệm gồm Alzheimer, viêm xương khớp, bệnh thận và thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác.

Chỉ có vài kết quả được báo cáo, nhưng đã đem đến lý do để lạc quan. Báo cáo sơ bộ từ thử nghiệm bệnh thận tiểu đường cho thấy dùng D+Q chỉ trong ba ngày làm giảm đáng kể gánh nặng tế bào lão hóa.

Trong trường hợp tốt nhất, một liệu pháp chống lão hóa sẽ được thấy có tác dụng với căn bệnh rất cụ thể và nghiêm trọng – có lẽ là IPF – có thể giúp biện minh cho thử nghiệm các giải pháp chống lão hóa khác với các bệnh ít nghiêm trọng hơn và, cuối cùng, tiến hành thử nghiệm xem liệu chúng có làm chậm quá trình khởi phát các bệnh liên quan đến tuổi tác nói chung hay không. Liệu pháp chống lão hóa mà nhóm của Kirkland tiến hành đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, do đó không cần trải qua thử nghiệm lâm sàng toàn diện. Tuy nhiên, tiến độ từ đây trở đi vẫn chưa rõ ràng, Kirkland nói.

Có thể cho rằng, tuy nhiên, ô đầu tiên đã được đánh dấu. Một số bác sĩ đã kê đơn dasatinib để điều trị một loại bệnh gây tử vong gọi là xơ cứng hóa hệ thống tiến triển, loại bệnh Kirkland cho rằng có thể được điều khiển bởi các tế bào lão hóa.

Hy vọng cuối cùng nằm ở chỗ liệu pháp chống lão hóa là con đường làm chậm quá trình lão hóa nói chung chứ không chỉ các bệnh do tế bào lão hóa trực tiếp gây ra. Theo điều Kirkland gọi là lý thuyết thống nhất về cơ chế lão hóa cơ bản, nhiều quá trình lão hóa – chẳng hạn viêm mãn tính, tổn thương DNA và rối loạn chức năng ty thể – có liên kết chặt chẽ với nhau. “Nếu bạn mắc một trong số chúng, các bệnh còn lại có xu hướng xuất hiện, vì vậy bạn có thể gặp phải các vòng xoáy ác hiểm này”, ông nói. “Có vẻ ngày càng nhiều quá trình này củng cố cho nhau.” Mặt tích cực của phát hiện này nằm ở chỗ can thiệp một bệnh sẽ làm suy giảm các bệnh khác.

Tập thể dục được chứng minh làm giảm tế bào lão hóa, dù chỉ giảm sau buổi tập cường độ cao, mệt mỏi.

Tuy nhiên, không phải tất cả thuận buồm xuôi gió. Điều khó chịu với tôi là, vào 2020, thử nghiệm quy mô nhỏ trên người về viêm xương khớp đầu gối bị hủy bỏ sau khi không đạt mục tiêu giảm đau. Nhưng Kirkland chỉ ra tác nhân sử dụng – một loại thuốc chống ung thư thử nghiệm có tên nutlin-3a – chỉ là liệu pháp có tác dụng chống lão hóa yếu và, trong một số trường hợp, có thể gây lão hóa.

Cũng có nhận thức ngày càng tăng rằng không phải tất cả tế bào lão hóa đều giống nhau và SASP có thể khác nhau tùy tế bào. “Các tế bào lão hóa thực sự có phạm vi (phân bố) [các đặc tính SASP] rất rộng, tùy thuộc chúng bắt nguồn từ loại mô nào và trạng thái căng thẳng nào khiến chúng trở nên lão hóa ngay từ đầu”, Partridge cho biết. Điều đó nghĩa vẫn còn nhiều yếu tố cơ bản cần khám phá, các yếu tố quy định tất cả các loại SASP khác nhau và xác định chính xác đâu là nguyên nhân gây bệnh. “Tôi nghĩ chúng ta cần nhiều thông tin chính xác hơn về điều đó,” Partridge nói.

Điều đáng nói nữa ở chỗ, ngay cả với những người vượt ngưỡng khiến các tế bào lão hóa gây hại hơn lợi, các tế bào vẫn thực hiện chức năng sinh tồn.  “Một số tế bào lão hóa tồn tại ở đó vì chúng giúp tái tạo mô và làm lành vết thương”, Partridge nói. “Bạn không muốn giết những kẻ đó. Bạn muốn [lùng tìm] những kẻ quanh quẩn với tuổi tác và làm DNA tổn thương”.

Nếu liệu pháp chống lão hóa ức chế quá trình làm lành vết thương thông thường, sử dụng chúng ở người về cơ bản có thể “hoàn toàn gây hủy diệt”, Sundeep Khosla, tại Phòng khám Mayo ở Rochester lập luận. Hai nghiên cứu cho thấy sử dụng liệu pháp chống lão hóa cho chuột tổn thương da hoặc phổi sẽ ức chế lành vết thương, quá trình không mang đến điềm lành, ông nói. Tuy nhiên, nghịch lý thay, ba nghiên cứu khác cho thấy thuốc liệu pháp chống lão hóa giúp tăng cường khả năng chữa lành vết gãy xương.

Có một cách dung hòa các phát hiện này. Các nghiên cứu da và phổi sử dụng liều lượng thuốc liên tục để loại bỏ tất cả tế bào lão hóa, trong khi nghiên cứu xương sử dụng chế độ gọi là “đánh-và-chạy” (“hit-and-run”) – thuốc được dùng không liên tục thay vì liên tục, cho phép một số tế bào lão hóa tồn tại. Điều này ngụ ý rằng có một điểm lý tưởng để số lượng tế bào lão hóa đạt hiệu quả chống lão hóa mà không làm gián đoạn quá trình lành vết thương. Nhưng nhiều nghiên cứu hơn nữa cần được tiến hành.

(Liệu pháp) đánh-và-chạy có lợi ích khác là nó giảm nguy cơ của các tác dụng phụ, liên quan đến (áp dụng) một số liệu pháp chống lão hóa, Kirkland. Dasatinib, chẳng hạn, có thể gây dịch trong phổi và ức chế tủy xương – nhưng các triệu chứng này chỉ xuất hiện sau vài tuần sử dụng liên tục.

Giải pháp khả thi khác là từ bỏ tiêu hủy tế bào lão hóa và chỉ việc thuần hóa chúng. Nhóm thuốc khác mang tên biến thái lão hóa (senomorphics) (còn gọi là làm dừng lão hóa (senostatics) hoặc điều biến lão hóa (senomodulators) sắp ra mắt. Các loại thuốc này ngăn chặn SASP thay vì đẩy tế bào lão hóa vào trạng thái tự hủy diệt. Hai loại thuốc hứa hẹn nhất là metformin và rapamycin đã được giám sát. Liên đoàn Nghiên cứu Lão hóa Hoa Kỳđang chuẩn bị loạt thử nghiệm lâm sàng, kéo dài sáu năm để kiểm tra liệu metformin – loại thuốc trị tiểu đường có đặc tính chống lão hóa được chứng minh ở động vật – có thể trì hoãn khởi phát của các bệnh liên quan tuổi tác ở những người đã mắc các chứng này. Thử nghiệm TAME (nhắm đến lão hóa bằng Metformin) là “thử nghiệm lâm sàng lớn đầu tiên trong y học hiện đại kiểm tra liệu lão hóa ở người có thể điều trị bằng thuốc hay không”, theo Hong Zhu tại Đại học Campbell ở Buies Creek, Bắc Carolina. Rapamycin, trong khi ấy, tăng tuổi thọ và sức khỏe ở động vật và hiện thử nghiệm như loại thuốc chống lão hóa ở chó.

Tuy nhiên, có thể có nhược điểm vớinhóm thuốc biến thái lão hóa. Chúng thường cần dùng liên tục thay vì ’đánh-và-chạy’, vốn có thể tăng nguy cơ mắc tác dụng phụ,  Kirkland cho biết. Ví dụ, dùng rapamycin liều cao liên tục ở chuột gây độc cho thận và tuyến sinh dục và tăng khả năng nhiễm trùng.

Trong khi chúng ta chờ thuốc chống lão hóa, các lựa chọn khác đã hiện diện. Tập thể dục được chứng minh giảm gánh nặng tế bào lão hóa trong cơ xương và mô mỡ, dù nghiên cứu gần đây cho thấy lợi ích chỉ tích lũy từ buổi tập luyện cường độ cao gây mệt mỏi. Hạn chế calorie cũng là một giải pháp cản lão hóa, Kirland nói. Trong khi đó, đợt siêu âm ngắn được chứng minh có thể đảo ngược quá trình lão hóa ở tế bào người được nuôi cấy và trẻ hóa chuột già thông qua một cơ chế vẫn chưa biết đến.

Phần lớn phụ thuộc vào thành công - hay nói cách khác - của liệu pháp phân giải lão hóa. Một trong những mục tiêu thử nghiệm TAME, Nir Barzilai, giám đốc Viện Nghiên cứu Lão hóa tại Đại học Y khoa Albert Einstein ở thành phố New York, cho biết, thuyết phục FDA công nhận lão hóa là bệnh theo đúng nghĩa của nó, bước đi có thể thay đổi cục diện của toàn lĩnh vực.“FDA sẽ chấp nhận kết quả TAME nếu chúng dương tính”,  ông nói. Khi làm vậy, nó mở cơ hội coi lão hóa như bệnh có thể “chữa khỏi”. Tôi khuỵu xuống trên đầu gối già cỗi cọt kẹt của mình với hy vọng điều đó sẽ xảy ra.

Các thuật ngữ

Metformin

Loại thuốc điều trị tiểu đường

Rapamycin

Được sử dụng trong lĩnh vực ghép tạng. Vì các đặc tính của mình, rapamycin được Cục quản lý Dược của Mỹ chính thức ghi nó vào danh mục thuốc chống thải ghép sau phẫu thuật vào năm 1999. Hiện nay, loại thuốc này đang được nghiên cứu để điều trị chứng già hoá sớm ở người.

Senolytics

Nhóm thuốc tiêu diệt các tế bào lão hoá.

Osteoarthritis

Bệnh viêm xương khớp thường xuất hiện ở người lớn tuổi. Bệnh này xuất hiện khi các mô trong khớp bị phá vỡ theo thời gian.

Senescent cells

Nhóm tế bào lão hoá. Các tế bào này đã ngừng nhân lên và chết đi. Tuy nhiên, khác với nhóm tế bào thây ma, không phải tất cả tế bào lão hoá đều có hại. Các tế bào này vẫn đóng vai trò quan trọng trong cơ thể.

Telomeres

Đoạn DNA có trình tự, lặp lại nhiều lần ở đầu mỗi nhiễm sắc thể. Telemores có nhiệm vụ bảo vệ phân tử DNA khỏi tác nhân gây hại và mất ổn định của hệ gene. Sau khi tế bào phân chia, telomeres bị ngắn lại. Do vậy, telomeres đồng thời được xem như thước đo xác định tuổi thọ tế bào.

Chromosomes

Nhiễm sắc thể. Nhiễm sắc thể chứa bộ gene chính của sinh vật. Nhiễm sắc thể quy định hình thành protein, có vai trò quyết định trong di truyền tồn tại ở cả sinh vật nhân thực vật và sinh vật nhân sơ.

Alzheimer’s disease

Bệnh lý về não thường gặp ở người lớn tuổi. Alheimer tác động đến trí nhớ, suy nghĩ và hành vi.

Signalling molecules

Các phân tử tín hiệu. Đây là thông tin giao tiếp giữa các câu trúc trong một tế bào hoặc thông tin giữa các tế bào với nhau.

Apoptosis

Chương trình chết tế bào gồmquá trình kiểm soát để cuối cùng tế bào ‘tự sát’ một cách có chủ đích.

Age-related macular degeneration

(AMD) là thoái hoá điểm vàng. Bệnh làm suy giảm thị lực ở người cao tuổi.

Systemic sclerosis

Xơ cứng bì hệ thống Bệnh tự miễn thường gặp. Bệnh gây tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể và rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn đến tăng sản xuất, lắng đọng các sợi xơ ở tổ chức liên kết.